原標題：從阿托伐他汀到阿哌沙班特色原料藥領域群星璀璨

□雷光宇

全球“重磅級”藥物專利到期后，仿制藥的快速發展會帶來原料藥及中間體需求的爆發式增長，如20世紀90年代開始暢銷的奧美拉唑等產品，帶給印度藥企巨大的收益，并形成了“特色原料藥”的概念和模式。

近年來，在全球重磅級藥物中，銷售額排名靠前的基本上都是生物制品，價格高昂是導致這一結果的重要因素。但從數量上看，以化學合成為主的小分子藥物依然是全球用藥規模最大的主力產品。其中包括不少新開發上市且銷售金額迅速增長，達到“重磅級”規模的小分子藥物。

事實上，從20世紀90年代的奧美拉唑，到2003年以后熱度持續時間最長的“他汀類”藥物，以及氯吡格雷、索非布韋、來那度胺、“替尼類”“沙班類”等，明星產品不斷出現。每款明星產品都引領著臨床用藥的發展，且在專利到期后，其通用名藥物市場規模迅速擴大，成為使用范圍更廣、生命力更強的藥物。其中，規模高達上百億美元的代表產品當屬阿托伐他汀、氯吡格雷，以及阿哌沙班。

21世紀，我國制藥行業實力快速提高，圍繞他汀類、普利類、沙坦類、培南類等產品，涌現出海正藥業、華海藥業等一批具有代表性的特色原料藥生產企業。隨著他汀類、沙坦類等“老一輩”經典“特色原料藥”產品規模放大并逐漸褪去高附加值的特征，新涌現出的“替尼類”“沙班類”等明星產品令人矚目。

阿托伐他汀——鑄就經典

調節血脂、預防和治療心血管疾病，是近30年來全球醫藥領域研究和應用熱點。降低膽固醇類藥物早已是全球市場銷售額最大的治療類別，他汀類藥物的問世，被稱為20世紀后期心血管類藥物發展史上的又一里程碑。在全球醫藥研發前沿，對各種新的靶點和作用機理的研究如火如荼，但他汀類藥物仍是當前和未來較長時間的主力品種。特別是全合成類產品阿托伐他汀，已成為全球仿制藥廠家“瞄準”的重點品種。

阿托伐他汀是由美國Warner-Lambert公司和輝瑞公司共同開發的他汀類血脂調節藥物，1997年在英國率先上市，是歷史上第一個單品種銷售額逾百億美元的藥品，并曾經連續7年保持年銷售100億美元以上的業績。其全球專利在2009年陸續到期后，原研藥的銷售額迅速被仿制藥所取代，目前仍是全球規模最大的調脂藥產品，其全球原料藥需求達上千噸規模。

阿托伐他汀全球專利在2009年陸續到期后，我國該品原料藥、中間體產業迎來高速發展時期，生產規?？焖僭鲩L，出口產品以中間體為主；出口規模迅速突破百噸，2011年達到200多噸，2014年突破600噸，2015年達到800多噸，2018年各種原料藥、中間體合計出口突破1000噸，出口金額達1億多美元，2019年與2018年基本持平。

雖然我國阿托伐他汀原料藥、中間體合計出口規模已突破1億美元，且主要出口到印度，但與此相對應，印度的阿托伐他汀僅API的出口規模就達到1.26億美元，制劑出口更是達到1.6億美元。目前，該產品市場已處于平穩期，對于我國企業來說，未來的機會主要在于挖掘下游制劑發展潛力，提高產品附加值。

氯吡格雷——蓬勃發展

氯吡格雷是由Sanofi和BMS共同開發并獲批上市的口服抗凝藥，作用機理為抑制ADP誘導的血小板凝集；1998年在美國和歐洲上市，商品名為波立維，上市第三年（2000年）其銷售額即超過10億美元，隨后一路飆升，成為又一個百億美元規模的品種，在急性冠狀動脈綜合征（ACS）等相關疾病治療領域地位牢固。

氯吡格雷的專利于2012年到期，在該品全球通用名市場上印度企業優勢明顯。印度氯吡格雷制劑和原料藥出口額2019年為1.3億美元，2020年前9個月則接近1.2億美元。我國該品出口主要集中于原料藥和中間體，但規模較小，兩者合計為3100多萬美元，未來具有較大增長空間。

從同類產品來看，目前氯吡格雷的主要競爭替代產品是替格瑞洛。替格瑞洛是英國阿斯利康公司研發的一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥。

替格瑞洛于2010年12月獲得歐盟批準，2011年7月20日被美國FDA批準上市，商品名為Bril inta。2012年11月22日在我國獲批上市，商品名為倍林達。其在我國的化合物專利2019年到期，晶型專利2021年到期，深圳信立泰已挑戰專利成功并在國內上市仿制藥。目前替格瑞洛已進入仿制藥快速發展時期，我國的原料藥和中間體也已迅速進入全球市場。

替格瑞洛已被歐洲心臟病學會（ESC）指南、美國心臟病學會指南等推薦用于ACS患者的治療。其中，ESC更是在近兩年將替格瑞洛的推薦級別列于氯吡格雷之前，即：在替格瑞洛不能使用的患者中才能使用氯吡格雷?？梢灶A測，替格瑞洛對氯吡格雷的臨床應用和市場地位已形成挑戰，替代趨勢明顯，將有望成為下一代明星產品。

阿哌沙班——新的期待

“沙班類”藥物是針對凝血因子Xa開發的一系列高效抗凝藥物，截至2018年5月，美國FDA已批準4個“沙班類”藥物上市。其中，阿哌沙班的全球市場業績增長迅猛，2019年突破百億美元關口，位列整體排行榜第二位，成為繼阿托伐他汀、氯吡格雷之后又一個銷售額突破百億美元的小分子化學藥。而更早上市的利伐沙班，則以68億美元的業績排在第十位（小分子化學藥中排第四名）。

阿哌沙班由BMS與輝瑞聯合開發，商品名艾樂妥，2012年12月獲美國FDA批準上市，于2013年進入我國市場，并在2017年進入醫保藥品目錄。阿哌沙班主要用于髖關節或膝關節擇期置換術的成年患者，預防靜脈血栓栓塞事件發生。該品專利將在2022年到期，但2019年其中國專利被判定無效后，很快就有江蘇豪森（首仿）、正大天晴等企業的仿制藥獲批上市。截至2020年11月，已有6家機構獲得仿制藥批文。

與國際市場不同的是，阿哌沙班原研藥在我國上市后，銷售規模一直沒有大的增長，整體上被先前上市的利伐沙班所壓制。而2019年國產品牌進入市場后，增長迅猛，已完全超越原研藥成為該市場增長的主要動力。同樣，我國阿哌沙班中間體也發展迅速，延續過去的中間體供應印度的模式是必然的第一步。但與之前的他汀類藥物等不同的是，我國開展仿制藥質量與療效一致性評價，特別是帶量采購后，該品國產制劑的質量和價格競爭力都有了很大的提升；阿哌沙班國內專利挑戰成功，贏得了時間上的優勢，為國產阿哌沙班制劑進入國際市場帶來更樂觀的期待。

從印度阿哌沙班出口統計數據來看，目前其市場規模還很小，2020年前9個月出口不到200萬美元；我國的中間體及原料藥出口規模則達1000多萬美元，重點生產企業有凱萊英、江西同和、浙江奧翔、浙江天宇。

在各“重磅級”藥物專利到期后，在仿制藥制劑及原料藥方面，印度一直都注重搶占國際主流市場；而在中間體方面，我國藥企則往往在第一時間成為主要供應方。從具體廠家來看，對于阿托伐他汀和氯吡格雷，印度企業Dr. Reddy's在原料藥和制劑上都表現突出；我國企業浙江樂普藥業擁有最完善的阿托伐他汀產業鏈和最大的內外銷規模，美諾華在氯吡格雷原料藥方面有較大優勢。

在國內市場，深圳信立泰最早于2000年就搶仿上市了氯吡格雷并迅速占領市場，且其產品通過了歐盟認證。另外，石藥集團和華海藥業的氯吡格雷也獲得了美國FDA批準。

伴隨我國仿制藥質量和療效一致性評價、帶量采購等政策的實施，我國藥企在特色原料藥、制劑的質量和價格成本方面都擁有了一定的優勢，國際市場競爭力大大提升。